Involvement of MT2 receptors in protective effects of melatonin against cisplatin-induced gastrointestinal damage in mice

Abstract Melatonin (MLT) reportedly reduces side effects associated with certain antineoplastic agents. Accordingly, we investigated the effect of MLT on cisplatin (CP)-induced gastric emptying (GE) delay. Mice were intraperitoneally pretreated with vehicle (ethanol 5%; control group), MLT (5, 10, or 20 mg/kg), or N-acetylcysteine (NAC; 150 mg/kg), followed by CP treatment (5 mg/kg). Pharmacological modulation was analyzed using relevant receptor antagonists (luzindole: non-selective MT1/MT2 antagonist; 5 mg/kg or 4-P-PDOT: selective MT2 antagonist; 4 mg/kg) before treatment with MLT plus CP. All treatments were performed once daily for three days. GE was assessed using phenol red. Gut morphology was examined using scanning electron microscopy and optical microscopy. Compared with the control, CP decreased GE. Pretreatment with NAC and MLT (5 and 10 mg/kg) did not prevent CP-induced gastric dysmotility; however, pretreatment with 20 mg/kg MLT prevented this effect. In addition, luzindole and 4-P-PDOT suppressed MLT-mediated gastroprotection against cytotoxic effects of CP. CP caused degeneration of the gut mucosa, which was attenuated by MLT treatment. Thus, 20 mg/kg MLT prevented the GE delay and decreased CP-induced adverse effects on the gut mucosa. In addition, the gastroprotective activity was mediated via the MT2 receptor.

The participatinn of the nitrergic pathway in icreased rate of transitory relaaxation of lower esophageal sphincter induced by rectal distension in dogs / A participação da via nitrérgica no aumento da taxa de relaxamento transitório do esfíncter esofágico inferior induzida pela distensão retal em cães

Context The rectal distension in dogs increases the rate of transitory lower esophageal sphincter relaxation considered the main factor causing gastroesophageal reflux. Objectives The aim of this study was evaluate the participation of the nitrergic pathway in the increased transitory lower esophageal sphincter relaxation rate induced by rectal distension in anesthetized dogs. Methods Male mongrel dogs (n = 21), weighing 10-15 kg, were fasted for 12 hours, with water ad libitum. Thereafter, they were anesthetized (ketamine 10 mg.Kg-1 + xylazine 20 mg.Kg-1), so as to carry out the esophageal motility evaluation protocol during 120 min. After a 30-minute basal period, the animals were randomly intravenous treated whith: saline solution 0.15M (1ml.Kg-1), L-NAME (3 mg.Kg-1), L-NAME (3 mg.Kg-1) + L-Arginine (200 mg.Kg-1), glibenclamide (1 mg.Kg-1) or methylene blue (3 mg.Kg-1). Forty-five min after these pre-treatments, the rectum was distended (rectal distension, 5 mL.Kg-1) or not (control) with a latex balloon, with changes in the esophageal motility recorded over 45 min. Data were analyzed using ANOVA followed by Student Newman-Keuls test. Results In comparison to the respective control group, rectal distension induces an increase in transitory lower esophageal sphincter relaxation. Pre-treatment with L-NAME or methylene blue prevents (P<0.05) this phenomenon, which is reversible by L-Arginine plus L-NAME. However, pretreating with glibenclamide failed to abolish this process. Conclusions Therefore, these experiments suggested, that rectal distension increases transitory lower esophageal sphincter relaxation in dogs via through nitrergic pathways. .

Contexto A distensão retal aumenta a taxa de relaxamento transitório do esfíncter esofágico inferior em cães, sendo o relaxamento transitório do esfíncter esofágico inferior considerado o principal fator responsável pelo refluxo gastroesofágico. Objetivos Avaliar a participação da via nitrérgica no aumento da taxa relaxamento transitório do esfíncter esofágico inferior induzida por distensão retal em cães anestesiados. Métodos Cães sem raça definida, machos (n = 21), pesando entre 10-15 kg, foram mantidos em jejum durante 12 horas, no entanto, com água ad libitum. Depois disso, eles foram anestesiados (cetamina 10 mg.Kg-1 + xilazina 20 mg.Kg-1), para a realização do protocolo de avaliação da motilidade esofágica durante 120 minutos. Após um período basal de 30 minutos, os animais foram aleatoriamente tratados intravenosa com: solução salina 0,15 (1 ml.Kg-1), L-NAME (3 mg.Kg-1), L-NAME (3 mg.Kg-1) + L-arginina (200 mg.Kg-1), glibenclamida (1 mg.Kg-1) e azul de metileno (3 mg.Kg-1). Quarenta e cinco minutos após os pré-tratamentos, o reto foi distendido com um balão de látex (DR, 5 mg.Kg-1) ou não (grupo controle), e as variações da motilidade esofágica foram registradas e gravadas ao longo dos 45 minutos seguintes. Os dados foram analisados utilizando-se ANOVA seguido pelo teste de Student Newman-Keuls. Resultados Em comparação com o respectivo grupo controle, a distensão retal demonstrou induzir um aumento na taxa de relaxamento transitório do esfíncter esofágico inferior. O pré-tratamento com L -NAME ou azul de metileno impediu (P<0,05) este fenômeno, que foi reversível após a administração de L-Arginina + L-NAME. No entanto, o pré-tratamento com a glibenclamida não ...

Caracterização das vias neuro-humorais no retarde do esvaziamento gástrico de líquidos advindo da distensão mecânica atrial direta em ratos acordados [manuscrito] / Characterization of neurohumoral pathways in the delay gastric emptying of liquids arising from direct mechanical atrial distension in awake rats [manuscript]

A distensão mecânica do átrio direito (DA) aumenta a motilidade gástrica em ratos anestesiados (Palheta et al., 2010). Resolvemos avaliar o efeito da DA sobre o esvaziamento gástrico (EG) de líquido em ratos acordados e as eventuais vias neuro-humorais relacionadas ao fenômeno. Utilizamos ratos albinos machos (n = 361, 250 - 280 g) que receberam um balão de silicone posicionado no átrio direito. Decorridos 24 h, monitoramos a pressão venosa central (PVC), frequência cardíaca (FC) e a pressão arterial média (PAM) e após os 20-min iniciais os animais foram aleatoriamente pré-tratados com: Salina (S, 0,1 ml/100g, i.v.), Atropina (A, 0,5 mg/kg, i.v.), Guanetidina (GT, 10 mg/kg, i.p.), Hexametônio (H, 10mg/kg, i.v.), L-NAME (3mg/kg,i.v.), L-Arg (100 mg/kg, i.v.) + L-NAME (3mg/kg,i.v.), Azul de metileno (MB,3mg/kg, i.v.), Glibenclamida (GB, 1mg/kg, i.p.) ou Glibenclamida + Diazóxido (3mg/kg, i.v.) [GB + D], Dexametasona (DEX, 1mg/kg, i.p.), Anantin (ANT, 5μg, i.v.) ou Atosibana (AT, 40μg/kg/h, i.v.). Além disto, em grupos separados realizamos 72h antes da DA a vagotomia (V), ou esplancnotomia + gangliectomia celíaca (SC) ou denervação cardíaca aferente com capsaicina (ACD). Em outro conjunto de animais realizamos aurilectomia direita uma semana antes da DA (AX). Em seguida ao tratamento farmacológico realizamos protocolo de falsa DA (controle) ou DA com 50 μL do balão intra-atrial durante...